La confirmation d’un rôle modulateur de la protéine FKBP52
Les premiers résultats publiés en 2012 confirment tous l’hypothèse de base publiée au début de 2010 : le rôle modulateur et potentiellement protecteur de la protéine FKBP52 dans les démences séniles (TAUopathies, y compris la maladie d’Alzheimer), du fait de son interaction avec la protéine TAU quand elle est pathologique.
Les observations nouvelles sont non seulement d’ordre physico-chimique moléculaire, cellulaire, et animal, mais aussi, pour la première fois, les recherches ont détecté des anomalies cérébrales de patients décédés de maladie d’Alzheimer, en accord avec le même principe.
Ces derniers résultats sont sous presse dans la revue spécialisée internationale Journal Alzheimer of Disease (paraissant début 2012 : Decrease of the immunophilin FKBP52 accumulation in human brains of Alzheimer’s disease and FTDP-17. Julien Giustiniani, Marlène Sineus, Elodie Sardin, Omar Dounane, Maï Panchal, Véronique Sazdovitch, Charles Duyckaerts, Béatrice Chambraud and Etienne-Emile Baulieu. Journal of Alzheimer Disease, (2012) Vol. 29, issue 2, in press).
La cible centrale de l’hypothèse pathologique repose sur l’altération de la protéine Tau.
Cette protéine anormale avait déjà été visualisée par Alzheimer lui-même en 1912 ; elle n’a été décrite chimiquement que récemment par le Dr. Michel Goedert (MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, GB), en 1988. Béatrice Chambraud (lien vers la rubrique ‘Ses collaborateurs)(INSERM) et le groupe de Baulieu ont publié début 2010 dans les Proceeding of the National Academy of Sciences le rôle d’une autre protéine cérébrale qu’ils avaient découverte il y a près de 20 ans dans un contexte très différent de recherche hormonale.
Aucun indice d’un rapport avec les maladies cérébrales démentielles n’avait été alors mis en évidence. Son appellation FKBP52, rappelle qu’elle lie (Binding Protein) une médication japonaise (FK) qui appartient à la série de drogues immunosuppressives.
L’interaction TAU / FKBP52 rapportée à l’Académie des Sciences en 2010
L’observation décisive fut celle d’une interaction entre FKBP52 et Tau, décrite et publiée en 2010, et rapportée publiquement à l’Académie des Sciences, le 26 janvier de cette même année.
Ce premier travail de biochimie et de biologie moléculaire et cellulaire suggérait un effet antiTau de FKBP52 . Les altérations pathologiques de Tau, en particulier l’hyper-phosphorylation, sont centrales dans le fonctionnement pathologique et l’altération grave des neurones qui s’ensuivent.
L’hypothèse « anti-Tau pathologique » implique donc une action protectrice de FKBP52 et par conséquent suggère un rôle pathologique de son insuffisance.
Le Pr. Baulieu a donc fait appel au Pr. Charles Duyckaerts, Directeur de la Banque de cerveaux à l’hôpital de la Salpêtrière. Par comparaison avec des cerveaux « contrôles » ayant appartenu à des personnes du même âge décédées pour d’autres raisons, des résultats obtenus par le Dr. Julien Giustiniani et les collaborateurs du Pr. Baulieu (lien vers la rubrique ‘Ses collaborateurs) indiquent une diminution considérable de la FKBP52 cérébrale chez les malades d’Alzheimer et d’autres démences que l’on rassemble actuellement, avec Alzheimer elle-même, sous le nom de Tauopathies (maladies de la protéine Tau).
Tau (hyperphosphorylée) elle-même est augmentée dans les cerveaux des malades. La cause des Tauopathies, Alzheimer incluse, n’est probablement pas univoque, et la localisation comme la nature des altérations de Tau peuvent être différentes.
Cependant, ce qui semble compter est de pouvoir diminuer la protéine Tau pathologique et pathogène à l’aide de FKBP52.
Les résultats de l’expérimentation animale
Les collaborateurs de Baulieu, avec le Dr. Marie-Christine Pardon, Professeur à l’Université de Nottingham (GB), étudient aussi l’évolution et les lésions de souris transgéniques Tauopathiques afin de mieux comprendre l’impact comportemental de leurs anomalies.
Cependant, l’étude de ces animaux doit durer des mois et peut-être quelques années pour être décisive en permettant d’observer des effets de candidats médicaments.
C’est pourquoi, avec le Dr. Marcel Tawk (INSERM), l’équipe Baulieu étudie à présent les altérations du développement cérébral sur un modèle de poissons-zèbre établi selon la méthode du Dr. Dominik Paquet (Munich, Allemagne) en utilisant une protéine Tau humaine pathologique. Les premiers résultats sont remarquables puisque Marcel Tawk et Béatrice Chambraud ont pu en quelques mois découvrir l’existence de FKBP52 chez le poisson-zèbre et étudier son effet de protection chez l’animal transgénique. Ainsi ils ont obtenu la confirmation d’un effet de FKBP52 sur une protéine Tau pathogène.
Tous ces résultats marquent un tournant dans la compréhension d’un mécanisme pathologique important et l’intérêt d’une hypothèse anti-Tau thérapeutique.
