Présentation des résultats des travaux 2012 – 2014
Le Professeur Etienne Emile Baulieu a été parmi les tout premiers à désigner la protéine TAU comme facteur clé d’un grand nombre de démences séniles.
En janvier 2010, il annonçait que la protéine FKBP52, découverte dans son laboratoire vingt ans plus tôt, est susceptible de s’opposer au développement excessif de TAU. Il démontrait que la protéine FKBP52, naturellement présente chez l’homme et l’animal, agit sur TAU, et ce d’autant plus quand TAU est hyper-phosphorylée. Cette découverte donnait lieu à une publication dans la revue PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA). Il s’agissait d’une démonstration in vitro, physico-chimique et fonctionnelle.
En février 2012, l’équipe du Professeur Baulieu procédait à l’analyse de cerveaux de malades décédés d’une démence sénile. Le niveau de FKBP52 chez les malades s’effondre à 25% de celui des personnes de même âge décédées sans altération de leurs facultés cérébrales (Publication Journal of Alzheimer Disease 2012). Cette comparaison du niveau de FKBP52 chez les malades et chez les personnes sans dégradation cérébrale indiquait un rôle protecteur de FKBP52 chez l’homme.
Cette année, le laboratoire du Professeur Baulieu apporte les prémices d’un traitement, en passant d’un constat « ex-post » sur des malades décédés, à une action in vivo sur un animal modèle : le poisson-zèbre.
Les expériences chez ce poisson sont menées en faisant s’exprimer, dès le stade de l’oeuf, une TAU pathologique humaine qui provoque des anomalies chez l’animal. On observe que le poisson quand on le touche, au lieu de s’échapper, demeure inerte, comme paralysé.
Si on modifie FKBP52, le même poisson reprend un comportement normal : il réagit et s’échappe dès qu’on le touche. Les poissons ont été « soignés » par une modulation de la protéine FKBP52 : les symptômes d’anomalie nerveuse se sont effacés. Ce retour à la normalité, tant du point de vue biochimique que du comportement des animaux, indique la possibilité d’utiliser FKBP52 comme arme contre TAU pathologique.
Références de la publication, à consulter ci-dessous : « Immunophilin FKBP52 induces Tau-P301L filamentous assembly in vitro and modulates its activity in a model of tauopathy » in PNAS – Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA – 2014
Précisions scientifiques
Les anomalies de la protéine TAU, jouent un rôle clé dans plusieurs maladies neuro-dégénératives comme la maladie d’Alzheimer, au point qu’on désigne désormais ces maladies sous le nom de tauopathies. Elles se caractérisent par l’accumulation d’oligomères et d’inclusions filamenteuses de Tau dans le Système Nerveux Central.
Le travail qui fait l’objet de cette publication montre une interaction directe entre une protéine, FKBP52, et une mutation pathologique de Tau.
FKBP52 est une protéine immunophiline de masse moléculaire de 52 kDa, qui lie l’immunosuppresseur FK506. La mutation génétique de TAU est celle où l’acide aminé Proline (numéro 301) est remplacé par un autre acide aminé, la Leucine. Cette mutation de TAU (Tau-P301L) modifie son fonctionnement et la rend pathogène.
Des expériences in vitro : études par RMN (résonance magnétique nucléaire) et analyse de la formation de filaments oligomères (plusieurs fibres) ont permis de mieux comprendre comment FKBP52 agit sur TAU. FKBP52 modifie la conformation de Tau pathologique ainsi que son fonctionnement.
Quand TAU est pathologique, le Système Nerveux Central est abîmé. Dans l’expérience sur les poissons-zèbres, les animaux quand on les touche ne réagissent plus, ils sont immobiles. Après un apport de FKBP52, les poissons recommencent à bouger et retrouvent le comportement normal de s’enfuir quand on les touche
L’interaction de FKBP52 et de Tau pathologique est ainsi démontrée, in vivo.
C’est la première fois que l’on parvient à supprimer des symptômes pathologiques en remédiant à l’anomalie physico-chimique génétique qui les causait.
Enjeux et prochaine étape
Ces résultats indiquent la modulation de FKBP52 comme une piste thérapeutique. Pour la première fois, l’anomalie régresse in vivo, grâce à l’activité d’une molécule endogène : la protéine FKBP52, dont le rôle régulateur de TAU est une nouvelle fois affirmé.
Désormais, l’équipe du professeur Baulieu va s’attacher à « transposer » ces expériences sur des cellules humaines pour démontrer quel type de modification de FKBP52 sera actif sur TAU pathologique. Des ligands pharmacologiques de FKBP52 sont en cours d´étude afin de stimuler l’effet thérapeutique de FKBP52.
Cette avancée, et les perspectives qu’elle ouvre, représentent un immense espoir pour les 850.000 personnes en France qui sont atteintes de démences séniles, et pour leurs proches.
